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脐带间充质干细胞移植治疗严重难治性系统性红斑狼疮

录入:佚名    文章来源:    点击数:    更新时间:2010-9-21

    系统性红斑狼疮(SLE)是一种多症状的免疫性疾病,可以从较轻的皮肤关节症状到严重威胁生命的主要器官病变,如肾炎和神经精神并发症。该病的特征为自身反应性T淋巴细胞和B淋巴细胞,多克隆活性B细胞,以及随之产生的由浆细胞分泌的自身抗体和细胞因子的释放。SLE最重要的临床症状是狼疮性肾炎,超过50%的患者罹患,并且是发病率和死亡率的一个重要影响因素。传统的免疫抑制或是免疫调节疗法,如糖皮质激素、环磷酰胺(CYC)和麦考酚酸莫酯(MMF),可以控制大多数患有狼疮性肾炎的SLE患者的症状,但并不是对全部患者均有效。有一部分狼疮性肾炎患者,对持续的化疗不敏感,或是治疗后复发,预后普遍较差。再者,大剂量的免疫抑制疗法可能会导致患者出现严重感染,药物毒性的聚积,以及罹患心血管疾病和恶性疾病的机率增加。近10年来,据报道造血干细胞移植是一个新疗法,可以使红斑的病情在不实施其他疗法的情况下得到长期缓解,但复发率以及抑制相关的并发症发生率很高,往往会造成继发性的自身免疫病。因此,需要找到比目前标准疗法疗效增强且毒性更小的新疗法。

    间充质干细胞(MSC)具有多项分化潜能,能够向骨、脂肪和关节软骨分化,作为细胞的替代来源而被广泛研究和关注。最近的研究显示,MSC可以向内胚层和神经胚层进行分化,包括神经元、肝脏细胞和心脏细胞。MSC能够用于自身免疫性疾病的一个重要机制是,MSC作用于多种活性淋巴细胞的免疫调节作用,比如T细胞、B细胞、NK细胞和树突状细胞。MSC表达很少的人白细胞抗原(HLA)主要组织相容性复合物I类分子(MHC-I),并且不表达MHC-II共刺激分子,如CD80,CD86和CD40。MSC不依赖抗原,以剂量依赖方式直接抑制激活的T细胞增殖。这些特征使得MSC应用于自身免疫性疾病成为可能。

    尽管MSC最初是由骨髓中分离获得的,从其他组织中也可分离获得,如脂肪组织、胎盘、羊水、和胎肺和胎儿血液等胎儿组织。另外,脐带也是MSC的丰富来源。流式细胞分析显示,UC-MSC细胞表面表达CD29、CD44、CD95和CD105,而不表达造血系标记物如CD34、CD38、CD71和HLA-DR。UC来源有核细胞中,成纤维细胞集落生成单位频率也比骨髓来源的有核细胞高。UC-MSC具有高度增殖能力,并只表达低水平CD106,表明UC-MSC可能成为临床应用MSC新的替代来源。

    近期,我们实验小组证明来自于SLE病人自体的BM-MSC功能上出现异常,细胞骨架发生改变,自溶体和凋亡小体增加(未发表数据)。同时,正常骨髓及脐带来源的MSC被证明可以显著改善MRL/lpr缺陷小鼠的狼疮性肾炎病理学异常和血清学改变。进一步的研究发现BM-MSC对于难治性SLE患者具有非常显著的治疗效果。因此,本研究中,我们旨在验证UC-MSC在严重难治性SLE患者中的治疗效果。

    目的:脐带来源间充质干细胞(UC-MSC)基于其自我更新和多向分化能力,在很多动物模型中表现出显著的治疗效果。UC-MSC在人类自身免疫性疾病方面的疗效数据缺乏。这项研究旨在检验异基因UC-MSCT治疗重症难治性系统性红斑狼疮(SLE)病人的安全性和有效性。

    方法:该无对照临床研究包括16名SLE病人,标准疗法治疗无效或者是出现危及生病的胃肠道并发症。所有病人均做到知情同意后方进行UC-MSC输注。移植前后病人临床改变的检测项目包括,SLE疾病活动度评分(SLEDAI)、血清抗核抗体(ANA)、抗双链DNA抗体(anti-ds DNA)、血清补体C3和C4、白蛋白和肾脏功能检测。MSCT疗效的机制关注于外周血调节性T细胞的比例和血清细胞因子水平。

    结果:从2007年4月到2009年7月,共有16名活动性SLE患者进入研究,并接受了UC-MSC移植。移植后平均随访时间为15个月(3-28个月)。研究结果显示,SLEDAI评分、血清中ANA水平、anti-ds DNA抗体、血清白蛋白、补体C3和肾脏功能均有显著改善。伴随临床症状缓解,我们观察到外周调节性T细胞的增加以及Th1和Th2相关细胞因子间平衡的重建。所有患者的疾病活动性均显著降低,目前未观察到复发或治疗相关的死亡情况出现。

    结论:UC-MSC移植可以降低疾病活动性,改善血清学指标并稳定促炎性细胞因子。这些数据为组织该疗法治疗严重难治性SLE的随机对照试验打下了坚实的基础。

论文来源:Arthristis&Theumatism,D0I 10.1002/art.27548.

(编译:干细胞科学网)


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