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神经干细胞移植治疗脊髓损伤

录入:linle    文章来源:网络    点击数:    更新时间:2011-11-23

  脊髓损伤是导致损伤平面以下感觉、运动、反射功能障碍的严重疾患,其治疗一直是神经医学领域的难点和热点。干细胞移植是治疗脊髓损伤一种行之有效的方法。神经干细胞是中枢神经系统中具有自我复制和多向分化潜能的细胞,既具有增殖能力,又具有向神经元、星形胶质细胞及少突胶质细胞等分化的能力。神经干细胞移植被认为是治疗中枢神经系统最具前景的方法。本实验将分离培养的海马源性神经干细胞移植到脊髓损伤动物模型上,通过移植后不同时间点BBB行为评分、病理组织学、免疫荧光技术评价大鼠脊髓功能修复情况及移植细胞在体内的存活、迁移、分化,旨在为神经干细胞移植治疗脊髓损伤提供临床前应用依据。

  目前,神经干细胞移植修复脊髓损伤是一种可行、有效的方法,其可能机制是:①神经营养作用:神经干细胞分化产生的神经元和胶质细胞可以分泌多种神经营养因子,改善脊髓局部微环境,并启动再生相关基因的顺序表达,使损伤的轴突开始再生。②支持、桥接作用:移植的神经干细胞能产生多种细胞外基质填充脊髓损伤后遗留的缺损或空腔,为再生的轴突提供支持物,促进受损的神经元轴突再生和神经环路重建。研究发现将神经干细胞移植到脊髓损伤区后可分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞等,从而起到桥接脊髓断端并且重建神经传导通路,改善损伤平面以下的运动及感觉功能。③替代作用:代替损伤节段缺失的运动神经元,发出轴突经过外周神经支配效应肌肉,在宿主受体和干细胞分化的神经元之间形成突触中继。神经干细胞移植治疗脊髓损伤主要是通过细胞替代作用,通过移植的神经干细胞大量增殖分化,替代损伤的脊髓组织,重建脊髓神经传导通路。④再髓鞘化作用:防止宿主神经元轴突切断后发生逆行性溃变、坏死,使残存脱髓鞘的神经纤维和新生的神经纤维形成新的髓鞘,保持神经纤维功能的完整性。

  本实验在体外成功分离、培养出SD大鼠海马源性神经干细胞,通过免疫荧光技术证实其可以表达神经干细胞的特异性标记物Nestin,并且证实了神经干细胞可以分化为NF-200表达阳性的神经元和GFAP表达阳性的星形胶质细胞。将神经球通过脊髓实质内注射法移植到脊髓损伤处,Brdu活体示踪到移植的神经干细胞不仅能够继续在体内存活超过6周,并且可以分化为少部分 NF-200表达阳性细胞和大部分GFAP表达阳性细胞。至实验结束时,细胞移植组大鼠BBB行为学评分显著高于移植对照组,且差异有显著性意义,说明神经干细胞移植的确对损伤脊髓有一定的修复能力。病理切片和荧光染色结果也支持这一结论。但研究表明:损害区微环境能够促进星型胶质细胞的分化,而未受损区及损伤较轻区的微环境则支持移植的神经祖细胞的存活和向神经元分化。神经干细胞移植后细胞主要向星形胶质细胞分化,由此形成的胶质瘢痕成为新生轴突穿越脊髓损伤区的主要物理屏障,这也是造成细胞移植治疗脊髓损伤效果不太理想的主要因素。

  目前大部分实验均是以直接向脊髓损伤实质内注入细胞的方式来进行细胞移植的,然而,在临床上当损伤区广泛蔓延或多发病灶时直接把细胞注入损伤区是不可能的。本实验也采用局部多点微量注射法进行细胞移植,结果证实了细胞移植入体内后可以继续存活并分化。但这种移植方法有以下缺点:需要再次手术暴露脊髓;在损伤区脊髓实质内移植,必然会使已受损的脊髓二次损伤,甚至造成新的损伤;移植的细胞悬液可能会渗入脊膜周围,造成有效细胞量减少。在移植对照组中,出现少量Nestin、NF-200、GFAP表达阳性的细胞,提示损伤本身作为一个刺激因素激活了内源性神经干细胞的再生、分化。成年哺乳动物中枢神经系统终生保留有处于静止状态的神经干细胞在某些因素作用下或者受损伤刺激时可被激活重新进入细胞增殖周期前进一步分化为特定功能的神经细胞,这就可以解释为何损伤组大鼠未给予有效治疗其运动功能也能够较好地恢复。

  神经干细胞移植给脊髓损伤的治疗带来了新的希望,但如何进一步提高移植细胞在体内的存活、增殖及定向分化为神经元的比例;如何寻找到一种创伤更小、更简便贴近临床的移植方法;如何激活信号转导途径、动内源性神经干细胞的增殖、分化仍需继续探索。


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