设为首页加入收藏网站地图在线咨询

您现在的位置: 干细胞科学网 > 疾病与治疗 > 共济失调 > 疾病介绍 > 正文

Friedreich共济失调脊髓病重

录入:linle    文章来源:网络    点击数:    更新时间:2011-12-15

  Friedreich共济失调(FA)是常染色体隐性遗传病,临床特点是儿童起病,进行性共济失调、心肌病、下肢深感觉丧失、腱反射消失,以及锥体束征,常伴骨骼畸形。本病由Friedreich(1863)首先报道,认为本病与脊髓变性有关,现已知本病累及多个系统,临床表现复杂多样。随着致病基因被克隆以及发现基因有GAA三核苷酸重复扩展,对本病的发病机制有了新的了解。

  【病理】本病的病变广泛。最突出的病理见于脊髓。脊髓后柱、脊髓小脑束、锥体束、后根均可见髓鞘脱失和轴突变性。脊髓腰骶部受累最重。小脑皮质有变性。齿状核、下橄榄核、前庭核、桥脑核也有不同程度变性。大脑皮质无明显病变,但有报道认为皮质运动区有轻微神经元改变。心肌病是本病的特征之一,常是进行性的心肌肥厚、慢性间质性纤维变性和炎性浸润。

  【遗传】本病是常染色体隐性遗传,少数为散发。致病基因FRDA定位于9q13。基因产物是一种可溶性线粒体蛋白,称为frataxin。基因突变引起frataxin减少。FRDA的突变形式,98%表现为GAA三核苷酸重复扩展,发生于基因的1号内含子内。正常人该区GAA扩展数目各民族不同,在7~22或5~10之间。FA病人的GAA扩展数目可达200~900,与正常人的重复数目无重叠。GAA重复次数与临床表型之间有一定相关。首先,重复次数与起病年龄呈负相关。起病3~20岁者,重复数为800~900;30岁左右起病者,重复数为201~734。伴发糖尿病或肥厚性心肌病者,重复次数较多。重复次数在850以下者,极少伴发糖尿病。但近来也报道有例外的情况:有些典型临床症状而无GAA扩展;而有些GAA扩展但无FA的典型临床症状(McCabe等,2000)。

  少数病人有FRDA基因的点突变,但点突变都是GAA扩展等位基因的杂合子。绝大多数FA病人都是GAA扩展的纯合子。

  【发病机制】基因突变导致基因产物,即线粒体蛋白frataxin的减少。脊髓和心肌是frataxin表达最高的组织;肝、骨骼肌和胰腺的表达中等。在基因突变时,基因表达水平最高的组织最先受累,因而脊髓变性和心肌病是FA最主要的表现。至于组织病变的基本原因还不完全清楚。有认为,frataxin直接影响线粒体的能量代谢和氧化磷酸化作用,也有认为frataxin对线粒体铁的转运有间接的调节功能。较多文献认为本病的发生与细胞内铁的分布异常有关,线粒体内有铁沉积,而血清转铁蛋白受体的浓度增多。铁的沉积诱导氧自由基产生而导致细胞损伤。此外,有研究认为,本病的发生与肌醇磷脂代谢异常有关,影响神经冲动的突触传导。

  【临床表现】起病年龄2~16岁,平均11岁。绝大多数在20岁以前起病。首发症状为躯干和下肢共济失调,步态不稳,跑步困难,Romberg征阳性。以后累及上肢,表现为震颤、指鼻试验阳性,轮替运动不良等。少数病例以脊柱侧弯、肢体笨拙或心脏病为首发症状。早期不一定有构音障碍、锥体束征或深感觉减低或消失,数年后这些症状都相继出现。跟腱和膝腱反射消失,多数病人上肢腱反射也消失或减弱。双侧巴氏征阳性但肌张力不高。下肢振动觉和位置觉减弱或消失,触觉减退。痛、温觉正常。2/3以上病人有脊柱侧弯,严重者影响心肺功能。常见弓形足或内翻足。其他神经系统症状有肢体远端肌肉萎缩和无力,下肢较上肢明显,多见于病程晚期。晚期还可见视神经萎缩、白内障、眼球震颤。少数病人有感觉神经性耳聋、眩晕。病晚期智力发育迟缓,心理过程减慢和情绪不稳等均不少见。

  心肌病常为进行性。心律不整、心力衰减可在共济失调症状以后出现,也可在以前出现。心电图异常的发生率很高,在神经症状出现以前即可测知。心电图可见T波倒置,ST段下降,QRS波幅低或心律紊乱。心脏扩大,有杂音,超声心动图显示肥厚性心肌病,晚期有心力衰减。糖尿病或糖耐量曲线异常约见于10%~20%的病人,一般在30~40岁时明显。

  体感诱发电位,不论病期或病情轻重,均为异常。肌电图可见肌束震颤。MRI可见脊髓萎缩,上颈段明显。PET在尚能行走的病人可见脑局部葡萄糖代谢率比正常为高,而在晚期已不能行走的病人则局部代谢率降低。

  不典型的Friedreich共济失调常可见到,可能是由于不同的等位基因,也可能是其他疾病,确诊常需靠基因分析。

  ①迟发型Friedreich:30岁左右起病,进展较慢,症状较轻。

  ②腱反射保留的FA:15岁以前起病,膝、踝腱反射存在,早期心肌病,病死率高。

  ③伴有维生素E缺乏的FA:有典型FA的临床症状,维生素E缺乏。

  ④不伴心肌病、骨骼异常、肌萎缩的病例。

  ⑤MRI显示脊髓变性轻而小脑变性重的病例。

  ⑥共济失调伴眼球运动失用症:常染色体隐性遗传,进行性小脑性共济失调,腱反射消失,周围神经病,眼球运动失用症,脊柱侧弯,内翻足。1~15岁起病,寿命较长。

  【诊断】根据临床症状和家族史,可以作出初步诊断,但由于本病的表型差别很大,最准确的诊断要靠DNA检测。由于98%的FRDA基因可测得GAA重复扩展,故可采用长PCR技术检测GAA反复数目即可作出基因诊断、携带者诊断和产前诊断。如果只在一个等位基因上有GAA重复扩展(杂合子),则需进一步检查另一等位基因有无点突变。

  在DNA分析之前,可根据Harding(1981)的临床诊断标准加以修改,以作出可能的诊断:①儿童起病;②隐性遗传;③进行性躯干和下肢共济失调;④下肢腱反射消失;⑤逐渐出现构音障碍、锥体束征、深感觉障碍、肢体无力;⑥心肌病;⑦10%伴发糖尿病,或糖耐量异常;⑧约2/3有脊柱侧弯、弓形足;⑨少数出现远端肌萎缩、视神经萎缩、白内障、眼震。

  【鉴别诊断】 本病需与小儿时期起病的其他遗传性慢性进行性共济失调作鉴别。①共济失调毛细血管扩张症:有毛细血管扩张、免疫缺陷、无骨畸形、无感觉障碍。②无β-脂蛋白血症:有棘红细胞增多、脂肪泻、血脂减低。③Refsum病:有夜盲、视网膜色素变性、鱼鳞癣、血清植烷酸增高。④遗传性痉挛性截瘫:膝腱反射亢进,可伴视神经萎缩、智力低下。⑤Marinesco-Sjorgren综合征:有先天性白内障、智力低下。

  【治疗】本病无特殊治疗。可对症处理。手术治疗脊柱侧弯应慎重,如果侧弯超过40o仍能行走的病儿,可考虑手术,术前应监测心肺功能。心肌病严重者治疗心力衰竭。有糖尿病者可试用胰岛素,但多无效。病之早期应尽量做平衡训练和锻炼肌力,做理疗。现有作者提出试用抗氧化剂、铁螯合剂、自由基清除剂等药物,尚无经验总结。

  【预后】病情进展缓慢,约在起病6~27年以后不能独立行走。起病越早,不能行走也越早。心肌病和糖尿病是预后不良的指征,是大多数病人的死亡原因。


版权所有,未经许可,不得转载!转载需和管理员联系。





我要咨询
更多>>专家推荐
  • 葛汝村简介

    葛汝村简介

    发育生物学专家,山东省交通医院细胞治疗中……

  • 李芳

    李芳

    儿科主任,主任医师,全军儿科专业委员会委……

  • 吕涌涛简介

    吕涌涛简介

    山东省交通医院副院长,主任医师,硕士生导……

更多>>权威医院
更多>>最新专题
  • 脑中风干细胞治疗
  • 夏日关爱 再生幸福
  • 2011中国脊髓损伤干细胞治疗技术及脊柱微创新技术学术研讨会

| 设为首页 | 加入收藏 | 联系站长 | 粤ICP备07073042号 | 友情链接 | 版权申明 | 联系我们 |

特别声明:本站内容仅供参考,不作为诊断及医疗依据。 本站所有内容严禁转载,转载需和管理员联系。

互联网医疗卫生信息服务许可证[粤卫网审字(2008)第17号] 常年法律顾问机构:北京市中伦金通律师事务所。