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运动神经元病的谷氨酸中毒学说

录入:linle    文章来源:网络    点击数:    更新时间:2011-12-16

  肌萎缩侧索硬化是选择性侵犯上下运动神经元的神经系统变性疾病, 中老年起病, 男女比例110~116∶1。临床表现为肌肉的无力、萎缩、强直等。发病机制尚不明确, 有许多假说, 包括病毒、免疫异常、遗传因素、神经生长因子、谷氨酸中毒学说等。目前人们研究较多的是谷氨酸中毒学说, 在此作一综述。

  1  兴奋中毒性学说

  兴奋性中毒的概念来源于Lucas、Newhouse 以及Olney 等的早期研究。1957 年, Lucas、Newhouse第一次指出谷氨酸(Glutamate , Glu) 可引起视网膜神经元变性; 随后Olney 提出兴奋性中毒(Exitotoxicity) 概念来描述由于过度暴露于兴奋性氨基酸而导致的神经元变性。目前已证实谷氨酸是哺乳类动物神经系统内含量最高的氨基酸类神经递质, 也是最主要的兴奋性神经递质。在病理情况下, 细胞外谷氨酸浓度的异常增高, 过度刺激其受体, 对中枢神经系统有明显的毒性作用。目前确认兴奋性毒性在急性神经系统损害, 例如, 脑卒中、癫痫、外伤中发挥作用, 其在慢性神经系统变性疾病中的机制还需进一步研究。ALS 选择性运动神经元损伤可能是因为内源性或外源性兴奋性氨基酸受体激动剂过度激活受体导致的。

  2  谷氨酸转运

  由于谷氨酸具有潜在的神经毒性, 所以通过转运系统将接近受体的谷氨酸再摄取, 以维持细胞外谷氨酸的含量低于中毒水平是非常重要的。在神经系统, 谷氨酸的转运是通过星形神经胶质细胞和神经元来调节的。目前已从人类运动皮层分离出3 种不同类型的谷氨酸转运系统( Excitatory amino acidtransporter , EAAT) 的cDNA, 即EAAT1、EAAT2和EAAT3 , 其中EAAT2、EAAT1 位于星形神经胶质细胞, EAAT3 位于运动神经元。不同EAAT 亚型摄取抑制剂的药理学机制不同, 说明EAAT 亚型的功能不同。在哺乳动物细胞, EAAT2 对L - 反- 吡咯烷- 2 , 4 - 二羧酸的敏感度比EATT1、EAAT3 强7~10 倍, 而EATT1、EAAT3 与EAAT2 相比可明显被L - 丝氨酸- O - 硝酸盐抑制。摄取抑制剂红藻氨酸( Kainic acid) 、二羟红藻氨酸可抑制EAAT2介导的转运, 却不能明显影响EATT1/ EAAT3。研究证实许多抑制Glu 转运的因子与作为Glu 激动剂的兴奋性氨基酸结构一致, 一种化合物是否是转运的底物是其兴奋性毒性的重要决定因素.

  3  谷氨酸受体

  3.1  谷氨酸受体的分类

  谷氨酸受体分为两大类, 即亲离子受体和亲代谢受体。亲离子受体根据其外源性激动剂药理学特异性的不同分为三类: NMDA (N - 甲基- D - 天冬氨酸) 受体、AMPA (α- 氨基- 3 - 羟基- 5 - 甲基- 4 - 异恶唑丙酸) 受体和KA (红藻氨酸) 受体。NMDA 受体调节缓慢的兴奋传递, 引起的兴奋性毒性主要通过钙离子内流所致; 而AMPA 受体和KA 受体主要调节快速的兴奋传递, 最初认为AMPA/ KA 受体的激活只允许钠和钾的通透, 但目前研究表明AMPA/ KA 受体一定亚单位的组合可允许钙离子直接注入细胞内 , 因此习惯上也把KA/AMPA 受体统称为nonNMDA 受体。亲代谢类受体与G- 蛋白偶联, 可激活磷酸酯酶C , 产生肌醇和三磷酸或通过腺苷酸环化酶(CAMP) 负性调节,导致钙离子从细胞内库中释放 。

  3.2  谷氨酸受体的分子生物学机制

  NMDA 受体是由NR1 和NR2A - D 两组基因亚单位装配而成。NR1 可以自动装配形成功能性的受体。NR2 受体在没有NR1 表达的情况下是没有活性的,当和NR1 受体共同表达时,可强化受体激动剂所诱发的电流。NMDA 受体因表达的NR2 亚单位的不同,具有不同的特征。AMPA 受体由GluR1- 4 装配而成。GluR2 是调节钙离子通透性的重要因素,神经元中GluR2 的表达可减少钙离子的内流。AMPA 受体通过两种主要方式“flip”和“flop”选择性剪接, 运动神经元上的AMPA 受体可能主要以“flip”剪接方式存在。KA 受体来源与两组基因GluR5 - 7 和KA1 - 2 的共同表达 。亲代谢类受体来源于三个基因组编码的亚单位: ① Group1 ,由mGlu1 和mGlu5 组成; ②Group2 , 由mGlu2 和mGlu3 组成; ③Group3 ,由mGlu4 、mGlu6 - 8 组成,Group2、Group3 通过抑制腺苷酸环化酶发挥作用。

  总之, 谷氨酸受体基因的畸变、剪接或编辑过程的紊乱可导致突触功能障碍, 产生病理性变化,包括表达有特异性兴奋性氨基酸受体的神经元发生变性。

  4 兴奋中毒性学说与肌萎缩侧索硬化

  4.1  ALS 的异常谷氨酸代谢

  1987 年Plaitakis 报道ALS 患者血清中谷氨酸水平较对照组明显增高, 提示ALS 口服谷氨酸清除机制异常, 提出这种非神经组织中谷氨酸异常可能与它的全身转运障碍有关。随后Rothstein 等发现ALS 患者脑脊液中谷氨酸、天门冬氨酸(Aspar2tate , ASP) 含量明显增高。1988 年, Plaitakis 等发现ALS 患者部分中枢神经系统区域谷氨酸水平明显减少, 除ASP 减少外, 其他的氨基酸水平无改变。

  4.2  ALS 兴奋性中毒的环境证据

  4.2.1  山黧豆中毒 长期食用存在于鹰嘴豆中谷氨酸样的兴奋性毒物β- N - 草酰- 氨基- L - 丙氨酸(β- N - oxalyl - amino - L - alanine , BOAA) 引起的病变。病理学研究证实为皮质脊髓束变性, 部分存在下运动神经元缺失。BOAA 是AMPA 受体的激动剂, 对神经胶质也有毒性作用, 可能因此间接损害了谷氨酸的摄取, 导致过度激活运动神经元的谷氨酸受体。

  4.2.2  西太平洋ALS - PD - Dementia 综合征 主要假说是与受累人群应用苏铁类植物的种子作为食品和药用有关。β- N - 甲基- L - 丙氨酸(β- N -methyl - L - alanine , BMAA) 是存在于这些种子中的兴奋性毒性物质, 是NMDA 受体的激动剂, 也有激活nonNMDA 和亲代谢类受体的作用。BMAA作用于猕猴产生的几种病理变化, 有些与ALS - PD相同 。

  4.2.3  软骨藻酸(Domoic acid) 中毒 人们发现服用Domic acid 污染的蛤蛎可引起新的中毒类型。Domicacid 是选择性的KA 受体激动剂,主要作用于海马、杏仁,产生神经毒性,一些表现为肢体无力的病人存在前角细胞受累或多发的运动神经病。环境因素在运动神经元病发病机制中的作用已引起人们的重视,外源性兴奋性毒物已被证实在人类运动系统变性病的病因有关,从而进一步为ALS 的兴奋性中毒学说提供依据。

  4.3  谷氨酸转运异常与ALS

  1992 年, Rothstein 发现ALS 脑和脊髓病变区突触小体存在谷氨酸摄取系统缺陷, 随后研究表明ALS存在特异性的EAAT2 缺失, 大约60 %~70 %的ALS 患者脑运动皮质和脊髓存在EAAT2 的严重缺失。1998 年, Chien - Liang 等发现ALS 病人脑、脊髓病变区存在大量异常的mRNA , 而其他的脑组织无上诉改变, 这种异常的mRNA 包括内含子的滞留和外显子的跳跃。异常的mRNA 使EAAT2的翻译过程出现错误, 导致EAAT2 的缺失及功能的减退 。

  4.4  谷氨酸受体与ALS

  兴奋性毒性的主要离子流是钙离子。钙离子内流后激活一系列酶, 包括蛋白激酶、C 蛋白酶、蛋白磷酸酯酶及NO 合成酶, 其使蛋白分解、自由基生成及脂质超氧化, 导致神经元变性;同时, 过量的钙离子也可激活核酸内切酶, 使DNA 裂解、核破裂。

  早期研究认为nonNMDA 受体被激活后, 主要是钠离子通道被激活, 出现钠离子内流, 导致神经元肿胀。后来发现, 无GluR2 表达的AMPA 受体可允许钙离子流入细胞内; ALS 患者的脑脊液可引起鼠的神经元死亡, 而这种毒性可被AMPA/ KA 受体拮抗剂6 - 氰基- 7 - 硝基喹恶啉(CNQX) 中和; 研究证实GluR2 在人类的运动神经元低水平表达 。总之, 目前认为ALS 病人的选择性运动神经元变性主要与具有Ca2 + 通透性的nonNMDA受体激活有关。亲代谢类谷氨酸受体(mGluR) 主要通过磷酸酯酶的激活和腺苷酸环化酶的负性调节产生兴奋作用。目前认为mGluR 的激活对运动神经元有保护作用。可能作用机制如下: ①阻断钙离子进入细胞。②兴奋性突触传递的抑制和谷氨酸释放的减少。③表达有mGlu3 受体的星状神经胶质细胞具有支持神经元存活的作用。

  4.5  谷氨酸中毒与ALS 选择性运动神经元损伤

  ALS 中运动神经元的选择性损伤机制不明, 可能与以下有关 :

  4.5.1  突触前膜对兴奋性氨基酸过度释放或摄取异常 导致运动神经元突触间隙内源性兴奋性氨基酸增高。

  4.5.2  运动神经元兴奋性氨基酸受体数量、组成的异常 运动神经元钙离子通透性的AMPA/ KA 受体的表达与选择性运动神经元损伤关系密切。ALS运动神经元的选择性损伤可能说明运动神经元Ca2 + - AMPA/ KA 受体的数量、组成与其他未受累的神经元不同。例如运动神经元上的AMPA 受体主要以“flip ”剪接方式存在, 皮层γ - 氨基丁酸(GABA) 能神经元上的AMPA 受体主要以“flop”剪接方式存在。

  4.5.3  钙离子内流与选择性运动神经元损伤 目前研究证实无GluR2 表达的AMPA 受体可允许钙离子流入细胞内, 而GluR2 在人类的运动神经元低水平表达。另一方面, 运动神经元缺乏钙离子结合蛋白的表达, 必须依靠线粒体摄取钙离子缓冲细胞内Ca2 + 负荷, 可出现ATP 生成障碍, 同时Ca2 + 进入细胞内可触发线粒体反应( reactiveoxygen species , ROS) 产生, 体外实验证实线粒体Ca2 + 摄取抑制剂和ROS 清除剂均可削弱Ca2 + -AMPA/ KA 受体介导的运动神经元损伤, 因此线粒体功能紊乱可能是Ca2 + - AMPA/ KA 受体介导的选择性运动神经元损伤的中心。

  4.5.4  Glu 引起神经元NO 合成酶(nNOS) 的激活产生NO 和ONOO- , 对运动神经元产生损伤兴奋性氨基酸可激活NMDA/ AMPA 受体, 产生钙离子内流, 细胞内的钙离子作用于神经元的线粒体, 激活钙离子依赖的超氧化物合成酶或神经元NO 合成酶( nNOS) , 产生选择性的运动神经元损伤。研究证明表达有nNOS 的神经元大部分为非运动神经元, 即成人脊髓的感觉和自主神经元, 因此可解释为什么ALS 患者的植物神经系统、感觉系统很少受累, 这说明NO 不但对运动神经元有损伤作用, 而且可通过鸟苷酰环化酶- 环鸟苷酸级联对非运动神经元发挥保护作用。

  4.5.5  运动神经元保护机制异常 钙离子结合蛋白可与细胞内自由钙结合成螯合物以减轻细胞内钙离子负荷。在ALS 中没有发生变性的运动神经元表达有高水平的钙离子结合蛋白, 提示钙离子结合蛋白可调节运动神经元的易损伤性。mGluR 对兴奋中毒性运动神经元损伤具有保护作用, 体外实验证实红藻氨酸可诱导特异性的运动神经元损伤,而mGluR 的激活可减轻这种运动神经元的损伤。因此推测运动神经元保护机制的削弱参与了选择性的运动神经元损伤。

  尽管兴奋性中毒在ALS 发病机制中的作用尚未明确, 但越来越多的研究已经确认ALS 病人的谷氨酸代谢存在异常。目前关于ALS 的发病机制有许多假说, 兴奋性中毒不但是ALS 病因中的一个, 且也可能是多种病因作用的最后通路。


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