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Nature:首次成功构建人类近亲iPS细胞

录入:liuxiaod…    文章来源:生物通    点击数:    更新时间:2013-10-28

  来自Salk生物研究所的研究人员第一次从黑猩猩和倭黑猩猩处取得皮肤细胞,将它们转化成了诱导多能干细胞(iPSCs)。这项重要的研究成果发表在10月23日的《自然》(Nature)杂志上。

  在2006年日本京都大学的高桥和敏(Kazutoshi Takahashi)和山中伸弥(Shinya Yamanaka)构建出小鼠iPSCs后不久,紧接着人类的iPSCs也被构建出来——因这些成果,山中伸弥去年被授予了诺贝尔生理学或医学奖。现在科学家们常常会利用iPSCs生成很难从活体人类或动物处获得的细胞来构建疾病模型。通过添加4个重要因子的组合,可将皮肤细胞转化成iPSC,随后再诱导iPSC在培养皿中形成肝、肺和脑细胞。

  而现在我们不仅可以利用这些细胞来构建疾病模型,还可通过比较来自人类与我们的近亲——类人猿的iPSCs,来了解哪些分子和细胞特征让我们成为了人类。

  该研究的共同领导者、高级研究员Iñigo Narvaiza说:“比较人类、黑猩猩和倭黑猩猩细胞可为我们提供一些线索,来了解如感染、疾病、脑进化、适应或遗传多样性等生物学过程。直到现在,黑猩猩和倭黑猩猩的细胞资源仍限于死后组织或血液。而譬如现在,你就可以生成来自三个不同物种的神经元,比较它们来验证假说。”

  在新研究中,科学家们发现了人类和非人类灵长类动物细胞之间跳跃基因(又称作转座子)调控的差异。转座子是指能够拷贝并粘贴自身到整个基因组的某些位点中去的一些DNA元件。科学家们说,这些跳跃基因提供了一种方法进行快速的DNA洗牌,有可能塑造了我们的基因组进化。

  Narvaiza和同事们鉴别了来自人类、黑猩猩和倭黑猩猩的iPSCs之间差异表达的基因。让研究小组感到惊讶地是,其中有两个基因编码的蛋白质限制了一个叫做L1(long interspersed element-1)的跳跃基因。与非人类灵长类动物的细胞相比较,人类iPSCs中这两个叫做APOBEC3B和PIWIL2的限制因子表达水平较高。论文的共同领导者、Salk生物研究所高级研究员Carol Marchetto说:“我们并没有预料到这种情况,这些基因引起了我们的注意,因此它们成为了我们首先聚焦的对象。”

  L1和其他的一些跳跃基因在我们的整个基因组中极为丰富。很难预测这些DNA片段会将自身插入到基因组的何处,它们可以产生不同的影响。例如,它们有可能会完全破坏基因,调节它们或是导致它们被处理成全新的蛋白质。

  利用一种荧光标记物标记L1,研究小组观察到来自非人类灵长类动物的荧光iPSCs数量要高于人类。在独立的实验中,他们生成了一些具有过多或过少APOBEC3B和PIWIL2的iPSCs,如预期的那样,他们发现这两种蛋白质过量抑制减少了新插入DNA在非人类灵长类动物细胞中的移动和出现。

  这些结果表明,L1元件不常将自身插入到我们的整个基因组中。分析已测序的人类和黑猩猩基因组,研究人员发现灵长类动物比人类具有更多的L1序列拷贝。

  剩下的问题就是了解L1调控差异的影响是什么?“这可能意味着我们作为人类,已经通过了一个或多个进化瓶颈,减少了我们基因组中的易变性,”Marchetto说。尽管要证实这一假说显然很困难,但众所周知的是人类基因组确实没有黑猩猩的基因组多变。

  Narvaiza说,新研究支持了这一观点:可以利用iPSC技术来了解人类和非人类灵长类动物之间的某些进化差异。该研究小组计划向更广泛的研究团体提供技术和所有的数据,这对于类人猿研究受到严格限制的美国和其他国家尤其有帮助,因此其他的科学家们可利用一些非侵入性的、合乎伦理的方法来了解灵长类动物。

  该研究小组还计划将这些干细胞分化为其他的组织,如神经元,并比较来自不同物种的细胞之间的行为。他们还将利用这一iPSC技术来探讨在癌症、遗传病和病毒感染易感性上黑猩猩和人类之间的差异。





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