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大鼠骨髓源性肝干细胞肝内移植后定居状况

录入:linle    文章来源:网络    点击数:    更新时间:2011-9-2

  骨髓间充质干细胞(MSCs) 具有多向分化潜能,可以在体外诱导分化出肝干细胞,此种骨髓源性肝干细胞可以为肝组织移植工程提供新的细胞来源。近年来的研究主要集中于体外诱导MSCs为肝干细胞,此种细胞具备了肝细胞的形态,在体外能够表现出一定的肝细胞功能,但对骨髓源性肝干细胞在体内的定居和定位能力情况尚不明确。本实验通过对大鼠MSCs 进行体外培养,诱导、分化出肝干细胞,同时建立暴发性大鼠肝衰竭模型,探讨骨髓源性肝干细胞同种异体移植后在受体大鼠模型肝内定居情况。

  MSCs具有多向分化潜能,特别是具有向肝脏干细胞、肝细胞及血管内皮细胞分化的潜能,因而有望成为肝组织移植工程新的种子细胞来源。由于MSCs是成体干细胞,取材方便,可以来自患者自身,无排斥反应,故具有重要的临床应用价值。本实验根据文献报道,使用HGF,使MSCs分化为肝干细胞, 对骨髓源性肝干细胞同种异体移植后在受体大鼠模型肝内定居情况进行初步研究。

  目前研究表明移植肝干细胞可存活于受体许多部位包括肝、脾、腹腔、胰腺、肺、肠系膜、肾及肾脂肪囊、腹膜后等部位〔2, 6~8〕。肝脏由于其独特的营养环境、生理及解剖结构环境无疑是最理想的场所,可经门静脉输入或肝实质植入,该组实验采用肝脏植入方法,取得较好效果,说明此方法是安全可行的。本实验采用同种异体移植,应该考虑免疫排斥反应,但文献报道,纯化的MSCs具有独特的免疫原性,进行同种异体移植不需要预先应用免疫抑制剂,无免疫排斥反应,是良好的基因治疗靶细胞。

  目前鉴定受体体内被移植后的肝干细胞有许多方法,其中较为常用的是以雄性动物为肝干细胞供体,雌性动物接受细胞移植后,分化增殖的细胞Y染色体阳性,证明雌性受体内存活的细胞来自雄性供体细胞,这就可以清楚地将植入的细胞与原有的细胞区分开来,进一步研究移植作用,本实验采用雄性供体细胞为雌性受体移植,检测移植部位细胞的Y染色体表达情况,进而检测移植细胞是否定植。

  实验结果显示,移植后2 w肝衰竭大鼠移植原位检测到表达, 4 w表达明显增强,而且临近部位出现表达;正常大鼠在移植后4 w移植原位出现微弱表达。实验证实,骨髓源性肝干细胞在正常大鼠肝脏及肝损伤大鼠肝脏内均能定居,但在肝损伤大鼠肝脏内定居能力明显增强。考虑可能为大鼠肝损伤后,刺激机体分泌出各种促进肝细胞再生的生长因子,为移植细胞提供定居所需的微环境。文献报道,在正常大鼠体内, HGF等因子的活性是被抑制的,只有在肝损伤时,启动肝再生程序,这些因子才能被激活,引起肝细胞有丝分裂。

  通过实验证实了大鼠骨髓源性肝干细胞移植后可以定居于受体肝脏内,而且在肝损伤后有利于干细胞移植的定居,这为下一步研究定居于肝内的骨髓源性肝干细胞的功能奠定了基础。





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