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诱导多能性干细胞治疗脊髓损伤的研究进展

录入:linle    文章来源:网络    点击数:    更新时间:2011-9-5

  随着交通、建筑业的发展,脊髓损伤患者不断增多。据中国康复研究中心和北京卫生信息中心调查显示,2002 年北京地区SCI 发病率约60/100 万,而 20 世纪80 年代末仅为6.8/100 万,10 余年间SCI 发病率增长了近10 倍,而且现在还在增加。虽然医疗水平的取得了整体进步,但目前临床上治疗脊髓损伤的成效仍相当有限。脊髓损伤的病理生理涉及原发性损伤和继发性损伤。原发性损伤即开始的机械性损伤,继发性损由细胞和分子事件伤构成,包括谷氨酸兴奋性毒性、自由基生成、脂质过氧化、炎症、缺血,最终导致损伤周围的神经细胞凋亡、脊髓坏死。脊髓损伤部位的特点是脊髓空化和不同程度的脱髓鞘。实验证明脊髓损伤的严重程度和功能缺陷程度上是和生存在大鼠损伤部位轴突数量成反比关系的。受伤后脊髓软膜下缘的有髓轴突的数量与伤后相关神经的功能恢复度可能存在对数关系,轴突的数量的微小改变能显著影响脊髓的神经功能。脱髓鞘是另一个突出的脊髓病理结果,进一步减少了神经元数目。损伤后脊髓髓鞘的特点是逐渐肿胀、空泡化、髓鞘破坏和随后巨噬细胞对髓鞘碎片的吞噬。损伤3~5 周后,可以在脊髓软膜下区观察到脱髓鞘轴突和薄髓鞘轴突。一些少突胶质细胞及其前体细胞形成数量有限的髓鞘,但是这些新生髓鞘的髓鞘太少,还不能恢复正常的神经功能。尽管中枢神经系统(CNS)具有一定的重塑性,并含有一些能形成神经胶质细胞的细胞亚群,但内源性的髓鞘再生被细胞本身的凋亡表达所限制。由于缺少髓鞘表达的相关基因,所以前体少突胶质细胞的增殖分化极其有限。脊髓损伤伴随的大量的具有分化能力的前体细胞脊髓组织损失,进一步限制了内源性脊髓损伤的修复。

  处理主要组织相容性复合体(MHC) 等遗传细胞表面标记是移植的关键。对宿主排斥反应的控制和免疫抑制治疗是决定移植成功的重要因素。胚胎干细胞经常被认为有免疫豁免权,因为它们表达的人类白细胞抗原I 类的表达水平低,没有第II 类抗原的表达。然而,越来越多的证据表明,当这些细胞沿不同谱系分化时这种特性可能会失去。具体来说,胚胎干细胞分化来的**神经前体细胞已表达较高的MHC I 类抗原,能被自然杀伤细胞识别。此外,这项研究指出,常用如环孢素A 和地塞米松等免疫抑制治疗并没有阻止NK 细胞杀死胚胎干细胞衍生的神经前体细胞,这进一步突出了宿主排斥在再生医疗领域的障碍作用。 未来的任何细胞系在以细胞基础的再生医学有一个共同的障碍是如何制备足够数量的移植细胞问题。生物反应器技术可以用来解决这个问题,相对于静态的栽培技术,它能较好的处理好 pH 和氧气等变量,并已被证明能增加分化的效率。新的培养哺乳动物神经前体细胞的悬液生物反应器就应用了该原理,这个生物反应器可以通过控制氧浓度和其它条件来得到类似的神经前体细胞的细胞系。

  研究人员已经能够建立多能干细胞系,并能和以前的人类ES 细胞一样在体外条件下使用这些细胞产生多巴胺能神经元。经实验和观察,证明用iPS 细胞和ES 细胞在体外生产的多巴胺能神经元没有明显差别。

  在再生医学领域用iPS 细胞作为细胞源移植明显优于传统应用**神经前体细胞(NPC)细胞移植。首先,iPS 细胞更易接近体细胞组织,而NPC 细胞的此项能力是有限的。其次,相比从胚胎上采取ES 细胞并建立的干细胞系,iPS 细胞不涉及此类的伦理问题。再次,异体组织和ES 细胞衍化的NPC 细胞的移植都引起机体免疫反应,但自体的iPS 细胞不会引起机体的免疫排斥。这些优势为再生医学iPS 细胞进一步发展提供动力。和ES 细胞等其它干细胞移植一样,只要有一个多潜能细胞引入病人,都会有发生肿瘤的可能,iPS 细胞也潜在发生肿瘤的危险,这也是一个令人关注的问题。经过基因重排和应用癌基因改造过的iPS 细胞比ES 细胞具有更多的未知性,因此也待进一步的观察和实验。但随着理论和技术的不断丰富,以iPS 细胞为基础的再生医学将会为人类相关疾病的治疗提供更加理想的方法。

  如果能从脊髓损伤病人体细胞制备的iPS 细胞系来生产的NPC 细胞,再移植到患者,这将会对该病人的中枢神经系统的结构和功能修复提供平台。 iPS 细胞在许多方面优于胚胎干细胞,我们可以乐观地预计iPS 细胞在将来临床上一定会得到理想的应用。然而,在应用于临床之前,我们还必须严格研究iPS 细胞特性,熟悉掌握相关各方面的技术,对其真正的临床应用还要进一步评估。此外,为了大规模的制备可供移植的细胞,我们还需要进一步研究生物反应器的技术,以便生产出数量足够、安全有效的各种特异的移植细胞以满足不同的患者。相信随着iPS 细胞移植技术的不断完善,其应用前景将非常乐观。





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