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造血干细胞向淋巴系祖细胞增殖分化过程中HOXC4 基因表达的研究

录入:linle    文章来源:网络    点击数:    更新时间:2011-9-5

  许多疾病与造血干细胞( hematopoietic stem cell, H SC) 的异常增殖分化有关, 如: 白血病就是H SC 突变所致的克隆性恶性肿瘤。HOX 基因在造血细胞中表达, 研究发现H OX 基因在造血细胞内异常表达可促进急性白血病的发生和发展。同时也有研究发现H OX 基因的表达受全反式维甲酸( all􀀁 trans retino ic acid, AT RA) 调控。本文采用造血干/ 祖细胞体外培养技术, 实时荧光定量PCR 等技术, 研究人类HSC 向淋巴系祖细胞的正常增殖分化过程中H OXC4 基因的表达情况。同时以ATRA 为诱导剂, 持续干扰培养体系, 探讨人类 HSC 向淋巴系祖细胞的正常增殖分化过程中H OXC4 基因的表达情况及ATRA 是否能调节HOXC4 基因的表达。

  HOX 基因以其种族特异性和阶段特异性方式在造血细胞增殖分化中起调控作用。HOX 家族基因各亚族在不同的造血细胞中表达有所不同, 并在造血的不同阶段发挥各自的作用。越来越多的证据表明, 在造血细胞内, HOX 基因的异常表达可使细胞分化成熟障碍, 造血能力降低, 甚至可以导致血液系统疾病的发生和发展。

  HOXC 簇基因主要参与淋巴系的造血, Dag a 等研究表明整个胸腺细胞发育过程中均有H OXC4 的表达。H OXC4 在 CD34+ 细胞中过量表达可增强集落形成细胞和早期细胞的增殖潜能, 而且长期培养启动细胞( LTC􀀁IC) 明显扩增, 因而认为 HOXC4 也是一种促进造血的早期调控因子。H OXC4 同源蛋白激活T 淋巴细胞和B 淋巴细胞及自然杀伤细胞的增殖和分化。

  有研究也发现H OXC4、HOXC6 在B 和T 淋巴细胞成熟过程中表达。HOXC4、HOXC6 基因随着淋巴系细胞的分化, 其表达水平进一步上升。这些结果说明, H OXC4 不仅与淋巴系细胞发育和分化有关, 而且参与了早期造血调控。本实验中 HOXC4 基因在正常组、ATRA 组均表达。且在表达上呈现时间规律性, 即H OXC4 基因在HSC 向淋巴系祖细胞增殖分化的第3 天开始表达, 随时间推移, 第7 天表达最强烈, 第12 天表达明显降低。同时, 镜下观察细胞生长情况, 第3 天细胞集落开始形成, 随时间推移, 第7 天时细胞集落最密集, 第12 天细胞集落明显减少。可知, H OXC4 基因与H SC 向淋巴系祖细胞的正常增殖分化过程密切相关, 其表达强弱与细胞集落的形成呈现一致性。提示H OXC4 基因可能是淋巴系增殖分化的主控基因之一。

  AT RA 是一种可诱导某些癌变细胞向正常细胞逆转或分化的药物, 目前已在临床上被广泛用于癌症特别是急性早幼粒细胞白血病( APL) 的治疗。研究表明这种作用实现的前提之一是维甲酸受体􀀂( RAR􀀂) 的活化, 另一方面是由于同源盒 HOX 家族基因的存在。RAR􀀂 被维甲酸激活后, 可与某些 HOX 基因5#调控区上的AT RA 应答元件( RARE) 结合, 重新启动特定白血病细胞( 如HL􀀁60、NB4) 因癌变而关闭了的分化程序, 实现AT RA 诱导癌变细胞向成熟分化的治疗效应。

  有研究报道ATRA 能刺激粒系白血病细胞向终末细胞分化, 而且AT RA 在哺乳动物胚胎时期就可以干扰造血干/ 祖细胞的分化。郝思国等认为, 浓度为10- 6 AT RA 能诱导 HSPC 向粒系分化而抑制其向红系和巨核系分化, 同时增加扩增细胞的凋亡, 提示较高浓度对H SPC 的扩增不利, 小剂量 ATRA 能够促进H SPC 的扩增, 减少扩增细胞的凋亡。本实验在研究大量文献的基础上, 用终浓度为6 ∀ 10- 8 mol/ L 的 ATRA 加入正常培养体系进行诱导, 结果发现, 在此浓度下 ATRA 能显著上调HSC 向淋巴系祖细胞增殖分化过程中 HOXC4 基因的表达, 但ATRA 浓度与H OXC4 基因表达量的关系如何, 改变AT RA 浓度将如何影响H SC 向淋巴系祖细胞的增殖分化过程, 还需要更进一步的研究。





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