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新物种诱导多能干细胞的研究进展

录入:linle    文章来源:网络    点击数:    更新时间:2011-11-25

  胚胎干细胞是动物遗传操作的重要载体胚胎干细胞(embryonic stem cell, ESC)是当受精卵分裂发育成囊胚时,内细胞团(inner cell mass)的细胞在体外培养而成,无限增殖,自我更新且具有发育全能性的一种细胞。胚胎干细胞的研究意义十分重大且具有广阔的应用前景。首先,它带来了人类细胞移植治疗的一次重大革命。由于它能分化出成体的所有组织和器官,包括生殖细胞,因而有望成为实施器官再生医学和现代生物细胞疗法的重要细胞来源,也将为目前大量疑难病症( 如神经退行性疾病、癌症、器官移植和损伤再生等) 的发病机理和治疗学提供研究途径,如用分化的神经细胞治胚胎干细胞是动物遗传操作的重要载体胚胎干细胞(embryonic stem cell, ESC)是当受精卵分裂发育成囊胚时,内细胞团(inner cell mass)的细胞在体外培养而成,无限增殖,自我更新且具有发育全能性的一种细胞。胚胎干细胞的研究意义十分重大且具有广阔的应用前景。首先,它带来了人类细胞移植治疗的一次重大革命。由于它能分化出成体的所有组织和器官,包括生殖细胞,因而有望成为实施器官再生医学和现代生物细胞疗法的重要细胞来源,也将为目前大量疑难病症( 如神经退行性疾病、癌症、器官移植和损伤再生等) 的发病机理和治疗学提供研究途径,如用分化的神经细胞治疗神经性疾病( 帕金森综合征、亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病等);用造血干细胞重建造血功能;用胰岛细胞治疗糖尿病;用心肌细胞修复已坏死的心肌;用肝细胞治疗肝病,等等。其次,我们还可以对胚胎干细胞进行基因操作,通过同源重组等方法对干细胞中特定的基因进行修饰( 敲除或敲入) ,从而使特定基因在发育、生理和病理过程中的作用得以确定。第三,胚胎干细胞可用来生产克隆动物和基因修饰的动物。一方面可以提高对不同的动物品种进行定向变异和培养,以提高其经济价值或用于人类的医疗事业;另一方面可以保护许多珍稀的野生动物,甚至生产出新的动物品种。

  目前,人们已成功从小鼠、恒河猴、人和大鼠四个物种中建立了胚胎干细胞,其中大鼠胚胎干细胞是经过几十年努力才摸索出适宜的条件,最近才成功建立的。但是,到目前为止,由于体外培养条件等因素的限制,我们仍无法成功建立其他哺乳动物的胚胎干细胞系,包括猪、牛、羊等,从而限制了这些物种在生物学基础研究、生物医学以及畜牧业中的重要作用。

  2 诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells, iPS 细胞)技术的诞生诱导多能干细胞技术对于难以建立胚胎干细胞系的动物细胞无疑提供了一种可能的替代方案。iPS 技术诞生于2006 年,日本的Yamanaka 和Takahashi [6]利用逆转录病毒作为载体将外源的四种转录因子 (Oct4、 Sox2、c-Myc 和Klf4)导入小鼠成纤维细胞,诱导小鼠成纤维细胞“重编程”,逆转至多能干细胞状态。2007 年底,Takahashi 等[7]和Yu 等 [8]分别用两种不同的四因子组合将人类成纤维细胞诱导成多能干细胞。这一新的突破为干细胞与再生医学研究与应用开辟了一个全新的领域。此后,i P S 技术在其他物种中也得以成功运用,建立了相应物种的诱导性多能干细胞系,如大鼠、 。

  2.1 大鼠iPS 细胞的研究进展 大鼠是历史上第一个被驯化用于科学研究的哺乳动物,用于科研已经超过150 年。由于大鼠在生理结构上具有许多独特的特点,与小鼠相比更接近人类,而且体型比小鼠大,手术操作方便,使得大鼠成为生物、医学、药物、营养、行为等方面研究的良好模型,广泛应用于生物医药研究中。自从20 世纪80 年代,许多研究小组屡经尝试建立大鼠胚胎干细胞但都未获成功,直至2008 年12 月24 日,Buehr 等和Li 等终于报道了大鼠胚胎干细胞的成功建立。但是,在此之前都没有用传统方法成功地从囊胚内细胞团中建立大鼠胚胎干细胞的报道,因此人们试图通过 iPS 技术来建立大鼠的多能干细胞。2008 年12 月18 日,Liao 等和Li 等同时在Cell Stem Cell 杂志上发表了建立大鼠诱导多能干细胞的研究。Liao 等[9]成功运用慢病毒表达的四个转录因子(Oct4、Sox2、c- Myc 和Klf4)迫使大鼠成体细胞成功地重编程到多能干细胞状态。他们从数百个形态类似胚胎干细胞的细胞克隆中,建立了22 个类似胚胎干细胞的细胞系。经过进一步筛选、鉴定,最终获得两株符合多能干细胞标准的大鼠iPS 细胞系。这些细胞系形态类似小鼠胚胎干细胞,具有跟小鼠胚胎干细胞类似的干细胞标记基因的表达,而且在体外和体内都具有向内、中、外三个胚层分化的能力。 Li 等则用一种将化学分子和基因重编程技术结合起来的特殊方法构建了大鼠诱导性多能干细胞。在此研究中,他们利用MEK 抑制剂和G S K 3 抑制剂的联合作用来激活W n t 通路,并进一步用 TGFbI 型受体的抑制剂来稳定这种作用,在此基础上用逆转录病毒表达的三因子(Oct4、Sox2、Klf4) 成功地将大鼠的肝细胞重编程为大鼠诱导性多能干细胞(riPSCs)。由此得来的riPSCs 在形态上与小鼠 ESCs 相似,并且其长期的增殖更新同样需要LIF 的维持,这点与Liao 等得到的riPSCs 是不同的。另外,他们得到的riPSCs 同样在体外及体内均能分化为内、中、外三个胚层。





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