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肿瘤干细胞的研究进展

录入:linle    文章来源:网络    点击数:    更新时间:2012-3-1

  肿瘤干细胞学说认为肿瘤组织中存在极少量瘤细胞, 在肿瘤中充当干细胞的角色, 具有无限增生的潜能, 在启动肿瘤形成和生长中起着决定性的作用。肿瘤干细胞的研究最初在白血病中获得突破, 寻找到急性粒细胞白血病的干细胞表型, 随后的研究证明白血病干细胞的免疫表型在许多方面与造血干细胞相似。

  随着对干细胞研究的深入, 研究领域已经扩展到实体瘤, 首次寻找和证实实体瘤肿瘤干细胞的实验是在乳腺癌的研究中进行的, 研究发现了具备干细胞特性的细胞表面抗原。随后实体瘤的干细胞研究在脑肿瘤及前列腺肿瘤等中开展, 并得到了初步的结果。

  近来肿瘤干细胞的研究集中到针对肿瘤干细胞的治疗中。本文对肿瘤干细胞最近的研究情况进行综述。

  [ 关键词] 肿瘤; 肿瘤干细胞; 白血病; 实体瘤

  近年来人们对肿瘤发病、诊断及治疗等方面, 从基因水平、转录水平到蛋白质水平及它们之间的一系列信号通路、及肿瘤免疫学方面等进行了大量的研究, 已经使肿瘤的发病机制逐渐明朗化, 基因治疗及免疫治疗等已取得了较大的进步。

  由传统的根治性切除手术到功能性手术再到手术治疗配合应用放射治疗、化学药物及免疫生物治疗等综合性治疗, 肿瘤患者生存率已大大提高, 但仍存在肿瘤复发、转移, 对放疗不敏感及化疗药物耐受的问题。这是威胁患者生存的最主要的原因, 是迫切需要解释和解决的问题。而肿瘤干细胞很可能是解开这些问题的核心。

  1 肿瘤干细胞的特点􀀁

  近年提出的肿瘤干细胞学说认为肿瘤组织中存在极少量干细胞样癌细胞亚群, 它具有无限增殖的潜能, 在启动肿瘤形成和生长中起着决定性的作用, 而其余的大多数细胞, 经过短暂的分化, 最终死亡[ 1] 。

  干细胞是一类具有自我更新能力和多向分化增殖潜能的原始细胞, 根据干细胞的来源及分化潜能, 可将干细胞分为胚胎干细胞和成体干细胞[ 2] 。有学者提出肿瘤细胞起源于干细胞, 认为肿瘤细胞最重要的特性是具有无限增殖能力。

  分化细胞已失去增殖能力或增殖能力有限, 如果发生转化首先需突变获得增殖能力或永生化, 而干细胞已具有此能力, 只需突变获得过度增殖能力, 比分化细胞需要的突变次数少, 所以干细胞比分化细胞易发生转化。

  目前一些科学家认为肿瘤发生之前必须积累许多基因突变, 而干细胞也许是能长时间存活以接受所有突变的唯一一种细胞。其他种类的细胞仅分裂几次就死亡了, 而干细胞却具有罕见的几乎无限的自我更新能力。

  当它们分裂时, 一个子细胞可完整的复制成母细胞, 而另一个子细胞则走向成熟, 经过短暂分化, 最终死亡。与此相符, 人类90% 肿瘤是上皮性癌, 分化的上皮细胞更新快。1 个正常细胞成为转化细胞至少发生4~ 7 个突变[ 3] , 这需要几年甚至几十年时间。

  干细胞是一直存在的, 而分化细胞则周期性更新, 所以突变更容易在干细胞中累积。从这几方面的原因可以推测肿瘤细胞的突变最早发生于干细胞, 干细胞是突变的靶。

  2 肿瘤干细胞在白血病中的研究􀀁 􀀁 肿瘤干细胞的研究最初是在白血病中取得突破, 在白血病及多发性骨髓瘤中只有极少数肿瘤细胞亚群能广泛增殖。如从鼠腹水中得到的骨髓瘤细胞, 在体外进行克隆实验, 结果仅有1/ 10 000~ 1/ 100 的癌细胞能形成克隆生长, 这些形成克隆的白血病细胞可能就是白血病干细胞。即多数的白血病细胞不能过度增殖, 而只有少数固定的细胞亚群才能不断地形成克隆。此观点由Dick 在1997 年证实。

  Bonnet 等[ 4] 提取、纯化CD34+ 、CD38- 表型的急性粒细胞白血病 ( AM L) 细胞, 尽管这些细胞仅占全部AML 细胞的0. 2%, 但这是唯一能够在非肥胖型糖尿病/ 重症联合免疫缺陷 ( non- o bese diabetic & sev ere combined immune- deficient NOD/ SCID) 鼠启动人类AML 和形成移植瘤的细胞。

  因此认为, CD34+ CD38- 白血病细胞可能是AM L 的肿瘤干细胞。Blair 等[ 5] 也用同样方法证明, 只有表型为CD34+ / CD71- / HLA-DR- ( human leukocyte antig en-DR) 的白血病细胞属于肿瘤起源细胞。

  随后的研究证明白血病干细胞 ( leukemia stem cells, LSCs) 的免疫表型在许多方面与造血干细胞( hematopo ietic stem cells, HSC) 相似, 都表达CD34 而不表达CD38[ 6, 7] , 但H SCs 中表达细胞表面抗原Thy- 1 ( CD90) 和c- kit( CD117) , 而LSCs 中则不表达。

  IL- 3 受体􀀁链( CD123) 是LSCs 的一个独特的标志[ 8] , 与人类癌细胞抗凋亡相关的NF-􀀁B 的活化形态也在LSCs 中表达而在正常的H SCs 中不表达[ 9] 。体外试验抑制NF-􀀁B 的活性, 诱导了LSCs 的凋亡, 而保存了正常干细胞[ 10] 。所以进一步研究 LSCs, 不仅对靶向LSCs 的治疗方法非常关键, 也是了解白血病进程的一个关键因素[ 11] 。

  688 肿瘤2006 年7 月第26 卷第7 期􀀁 T umor Vol. 26, No. 7, Jul . 2006 3 􀀁 肿瘤干细胞在实体肿瘤中的研究􀀁 􀀁 实体瘤干细胞的纯化非常困难, 因细胞表面标记很少, 难以进行细胞分选。而且传统上人原代实体瘤干细胞的异种移植检测是在裸鼠中进行, 这些小鼠仍然具有一定的免疫功能, 会造成异种移植肿瘤形成的差异, 所以有可能是小鼠的免疫排斥使人们检测不到实体瘤干细胞的存在。





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